BISOPROLOL-HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 2,5 mg-6,25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 90

Hypertension artérielle légère à modérée.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au bisoprolol, à l'hydrochlorothiazide ou à l'un des excipients.

bisoprolol

Le bisoprolol est contre-indiqué dans les cas suivants :

·         Asthme ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères,

·         Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

·         Choc cardiogénique,

·         Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

·         Bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré (sans stimulateur cardiaque),

·         Bradycardie importante (fréquence cardiaque inférieure à 50 battements/minute).

·         Angor de Prinzmetal (angor vasospastique pur et en monothérapie),

·         Phéochromocytome (sauf après administration d'un traitement alpha-bloquant),

·         Syndrome de Raynaud et artériopathie périphérique dans leurs formes sévères,

·         Hypotension,

·         Association avec la floctafénine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

·         Administration concomitante de sultopride (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est contre-indiqué dans les cas suivants :

·         Hypersensibilité aux sulfamides ou aux thiazidiques,

·         Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),

·         Insuffisance hépatique sévère,

·         Allaitement.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être associé avec le lithium et avec les médicaments non-antiarythmiques susceptibles d'induire des torsades de pointe (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Mises en garde

BISOPROLOL

Le traitement par le bisoprolol ne doit jamais être arrêté brutalement chez les patients présentant une maladie coronarienne (angor). L'arrêt brusque du traitement peut provoquer des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement diurétique doit être arrêté immédiatement.

Précautions d'emploi

BISOPROLOL

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être arrêté ou interrompu brutalement, notamment chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ; la dose doit être diminuée progressivement sur une à deux semaines, en instaurant simultanément, si nécessaire, un traitement de remplacement, pour éviter une exacerbation des symptômes angineux.

Asthme et broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formes légères de l'asthme ou de BPCO, en choisissant un agent bêta-1 sélectif, à une dose initiale faible. Il est recommandé de contrôler la fonction respiratoire avant l'instauration du traitement.

En cas de crise d'asthme ou de bronchospasme survenant pendant le traitement, les symptômes peuvent être soulagés par l'administration de bêta-2 mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque contrôlée qui nécessitent un traitement par bêta-bloquant, le bisoprolol peut être administré à une dose initiale très faible, qui sera augmentée progressivement sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

La posologie doit être réduite si la fréquence cardiaque s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute et si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie.

Bloc auriculo-ventriculaire de premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la fréquence et la durée des crises chez les patients présentant un angor de Prinzmetal.L'utilisation d'un bêta-bloquant cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et mixtes de l'angor, à condition d'administrer en même temps un vasodilatateur.

Artériopathie périphérique

Chez les patients présentant une artériopathie périphérique (syndrome de Raynaud, artérite ou artériopathie chronique oblitérante des membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent induire une aggravation des symptômes.Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif ayant une activité agoniste partielle, qui sera administré avec prudence.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol/hydrochlorothiazide ne doit être administré qu'après le traitement par alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être surveillée étroitement.

Sujet âgé

Il est impératif de respecter strictement toutes les contre-indications chez le sujet âgé. Chez ces patients, le traitement doit être instauré à une dose faible et sous une étroite surveillance (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Diabétiques

Les patients diabétiques doivent être avertis du risque d'épisodes hypoglycémiques et de la nécessité accrue d'une auto-surveillance attentive de la glycémie au début du traitement. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie, notamment tachycardie, palpitations et sueurs, peuvent être masqués.

Psoriasis

Des cas d'aggravation du psoriasis sous traitement bêta-bloquant ayant été décrits, le bisoprolol ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue.

Réactions d'hypersensibilité

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit la cause, notamment en cas d'utilisation de produits de contraste iodés ou de floctafénine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), les bêta-bloquants peuvent aggraver la réaction anaphylactique et entraîner une absence de réponse aux doses usuelles d'épinéphrine utilisées dans le traitement des réactions d'hypersensibilité.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe, ce qui majore le risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant réduit le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. L'anesthésiste doit être averti que le patient est sous traitement bêta‑bloquant.

Si l'interruption du traitement est jugée nécessaire, une suspension de 48 heures du bêta‑bloquant est considérée comme suffisante pour permettre le rétablissement de la sensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu :

• Chez les patients atteints d'insuffisance coronaire, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention chirurgicale, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

• En cas d'urgence, ou si le traitement bêta-bloquant ne peut pas être interrompu, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine, renouvelée si nécessaire. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

Le risque anaphylactique doit être pris en compte.

Tyrotoxicose

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires de l'hyperthyroïdie.

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que ce médicament contient une substance active qui peut induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement, et à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut entraîner une hyponatrémie, avec des conséquences graves dans certains cas.

L'hyponatrémie pouvant être initialement asymptomatique, une surveillance régulière est indispensable et elle doit être encore plus fréquente dans les populations à risque, c'est-à-dire les sujets âgés et les patients cirrhotiques (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Kaliémie

La déplétion potassique entraînant une hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque d'hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque, à savoir les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les patients atteints de cirrhose avec oedèmes et ascite, les patients coronariens ou insuffisants cardiaques ; chez ces sujets, l'hypokaliémie augmente la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque d'arythmie.

Il existe également un risque d'hypokaliémie chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine héréditaire ou iatrogène. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) favorise le développement d'arythmies sévères, notamment de torsades de pointes, qui peuvent être fatales.

Il est recommandé de contrôler plus fréquemment la kaliémie dans ces populations à risque, le premier contrôle devant être effectué dans la semaine qui suit l'instauration du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être liée à une hyperparathyroïdie méconnue.

Le traitement doit être interrompu avant un bilan de la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

La glycémie doit être surveillée chez les diabétiques, notamment en présence d'une hypokaliémie, car les thiazidiques (hydrochlorothiazide) peuvent altérer la tolérance au glucose.

Acide urique

La tendance aux accès de goutte peut être augmentée chez les patients présentant une hyperuricémie. La posologie doit être adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie < 25 mg/ml ou 220 µmol/l chez l'adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être corrigée en fonction de l'âge, du poids et du sexe, en utilisant la formule de Cockroft, par exemple:

* Cl_Cr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie

où l'âge est exprimé en années, le poids en kg et la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et elle doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement entraîne une diminution de la filtration glomérulaire ; il peut en résulter une élévation de l'urée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients qui ont une fonction rénale normale, mais elle peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Association avec d'autres agents antihypertenseurs

Il est recommandé de diminuer la posologie en cas d'association avec un autre antihypertenseur, au moins au début du traitement.

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que ce médicament contient une substance active qui peut induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.

* Ces symptômes apparaissent notamment au début du traitement. Ils sont généralement de faible intensité et disparaissent habituellement en une à deux semaines.

Grossesse

En raison de la présence d'un diurétique thiazidique, l'utilisation de cette association pendant la grossesse est déconseillée.

BISOPROLOL

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

A ce jour, les résultats d'études prospectives contre placebo avec certains bêta-bloquants n'ont pas révélé de malformations chez les nouveaux-nés. Chez les enfants nés de mères traitées par les bêta-bloquants, l'activité bêta-bloquante persiste pendant plusieurs jours après la naissance et peut induire une bradycardie, une détresse respiratoire et une hypoglycémie. Le plus souvent, cette imprégnation est sans conséquence clinique. Une défaillance cardiaque peut néanmoins survenir et nécessiter une hospitalisation en unité de soins intensifs, en évitant d'administrer des solutés de remplissage vasculaire (risque d'oedème pulmonaire aigu).

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie foeto-placentaire, avec un risque d'hypotrophie foetale. Des cas rares de thrombocytopénie néonatale sévère ont été décrits.

Allaitement

On ne sait pas si le bisoprolol est excrété dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques étant excrétés dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être pris par les femmes qui allaitent (voir rubrique Contre-indications).

BISOPROLOL

Le risque d'hypoglycémie et de bradycardie chez l'enfant allaité n'a pas été évalué.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les diurétiques thiazidiques peuvent induire les effets suivants :

·         Diminution ou même suppression de la sécrétion de lait,

·         Effets biologiques indésirables (hypokaliémie),

·         Hémolyse (en cas de déficit en G6PD) et hypersensibilité due aux propriétés du sulfamide.

BISOPROLOL

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

Les bêta-bloquants peuvent réduire les réactions cardiovasculaires de compensation en cas de choc ou d'hypotension induits par la floctafénine.

+ Sultopride

Risque majoré d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anesthésiques volatiles halogénés 

Les bêta-bloquants diminuent les réactions cardiovasculaires de compensation. (Pendant l'intervention chirurgicale, l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée par des bêta-stimulants).

En règle générale, le traitement par bêta-bloquant ne doit pas être interrompu et il ne doit jamais être arrêté brutalement. L'anesthésiste doit être averti que le patient est sous traitement bêta-bloquant.

+ Antagonistes calciques (bépridil, diltiazem, vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (effets synergiques).

Cette association ne doit être administrée que sous surveillance clinique et de l'ECG étroite, notamment chez les patients âgés ou en début de traitement.

+ Antiarythmiques (propafénone et agents de classe IA : quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (réduction des mécanismes sympathiques de compensation).

Une surveillance clinique et de l'ECG est nécessaire.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer les signes annonciateurs d'une hypoglycémie, notamment les palpitations et la tachycardie.

Les patients diabétiques doivent être avertis du risque d'épisodes hypoglycémiques et de la nécessité accrue d'une auto-surveillance attentive de la glycémie, en particulier au début du traitement.

+ Lidocaïne (des interactions avec la lidocaïne ont été décrites pour le propanolol, le métoprolol et le nadolol)

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec risque accru d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne).

La posologie de la lidocaine doit être adaptée. Prévoir une surveillance clinique et de l'ECG et, si nécessaire, le contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaine pendant et après le traitement par bêta-bloquant.

+ Produits de contraste iodés

Les bêta-bloquants réduisent les réactions cardiovasculaires de compensation en cas de choc ou d'hypotension induits par les produits de contraste iodés.

Le traitement par bêta-bloquant doit être interrompu avant un examen radiologique, si cela est possible. S'il ne peut pas être suspendu, le médecin doit disposer des moyens de réanimation cardio-pulmonaire appropriés et le personnel de santé doit se rendre disponible immédiatement.

+ Anticholinestérasiques

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Une surveillance clinique régulière est nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ AINS

Diminution de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antagonistes calciques de la classe des dihydropyridines (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) 

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (in vitro, les dihydropyridines ont un effet inotrope négatif plus ou moins marqué susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

Les bêta-bloquants peuvent également minimiser la réaction sympathique réflexe en cas de réponse hémodynamique excessive.

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (effets bradycardisants additifs).

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Si cette association ne peut pas être évitée, la lithémie doit être surveillée étroitement et la posologie adaptée si nécessaire.

+ Médicament non antiarythmiques susceptibles d'induire des torsades de pointes (astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine) (pour le sultopride, voir Bisoprolol, Associations contre-indiquées)

Torsades de pointes (favorisées par l'hypokaliémie, la bradycardie et un syndrome du QT long préexistant).

En cas d'hypokaliémie, il convient d'utiliser un traitement qui n'induit pas de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ AINS (systémiques), salicylés à fortes doses

Insuffisance rénale aiguë chez les patients déshydratés (les AINS diminuent la filtration glomérulaire en inhibant les prostaglandines vasodilatatrices).

Réhydrater le patient. Surveiller la fonction rénale au début du traitement.

+ Hypokaliémiants

Amphotéricine B (IV), glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes (systémiques), tétracosactide (cosyntropine), laxatifs stimulants : risque accru d'hypokaliémie (effet additif). Surveiller et, si nécessaire, corriger la kaliémie. Cela est particulièrement important en cas d'administration concomitante de digitaliques. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques 

Hypokaliémie, favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveiller la kaliémie et l'ECG s'il y a lieu.

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Cette association, qui peut être rationnelle et utile chez certains patients, n'exclut pas le risque d'hypokaliémie ; la possibilité d'une hyperkaliémie ne peut pas être écartée, notamment chez les patients insuffisants rénaux et/ou diabétiques.

Surveiller la kaliémie et l'ECG le cas échéant et, si nécessaire, reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë au début du traitement par IEC chez les patients présentant une déplétion sodée préexistante (notamment en cas de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension artérielle, si le traitement diurétique préalable peut avoir induit une déplétion sodée, il convient d'arrêter le diurétique trois jours avant le début du traitement par IEC et de réintroduire ensuite un diurétique hypokaliémant si nécessaire, ou de commencer avec des doses réduites de l'IEC, qui seront augmentées progressivement par la suite.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, le traitement doit débuter avec une dose très faible d'IEC, après avoir éventuellement diminué la dose du diurétique hypokaliémant associé.

Dans tous les cas, il convient de surveiller la fonction rénale (créatininémie) pendant les premières semaines du traitement par IEC.

+ Antiarythmiques susceptibles d'induire des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), amiodarone, brétylium, sotalol

Torsades de pointes (favorisées par l'hypokaliémie, la bradycardie et un espace QT long préexistant). Prévenir et, si nécessaire, corriger l'hypokaliémie. Surveiller l'intervalle QT. En cas de torsades de pointe, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).

+ Metformine

Acidose lactique induite par la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement aux diurétiques de l'anse.

La metformine ne doit pas être utilisée si la créatininémie est supérieure à 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (100 µmol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, risque accru d'insuffisance rénale aiguë, notamment en cas d'utilisation de doses élevées de produits de contraste iodés.

Le patient doit être réhydraté avant l'administration du produit de contraste iodé.

Associations à prendre en compte

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations sériques de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

LIEES A L'ASSOCIATION BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur : surveiller la pression artérielle et adapter posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs tricycliques imipraminiques, neuroleptiques

Majoration de l'effet antihypertenseur et risque accru d'hypotension orthostatique (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie systémique)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

D'autres dosages de ce médicament ou d'autres spécialités sont disponibles.

La posologie initiale est de un comprimé dosé à 2,5 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentée à un comprimé dosé à 5 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour ; si la réponse à cette dernière dose est encore insuffisante, la posologie pourra être augmentée à un comprimé dosé à 10 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

Les comprimés doivent être pris le matin ; ils peuvent être pris au cours du repas. Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/mn).

Patients âgés

Chez les patients âgés, le traitement doit être instauré à une dose faible et sous surveillance étroite (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Enfants :

Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant du bisoprolol/hydrochlorothiazide ; son administration est donc déconseillée chez l'enfant.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

Sans objet.

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, il faut administrer par voie intraveineuse :

· Atropine, 1 à 2 mg en bolus,

· Glucagon, 10 mg en bolus lent, suivi si nécessaire d'une perfusion à raison de 1 à 10 mg/heure.

· Puis, si nécessaire, isoprotérénol (isoprénaline) en injection lente à la dose de 15 à 85 µg, l'injection sera  éventuellement renouvelée, sans dépasser une dose totale de 300 µg ; ou dobutamine à raison de 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquant :

· Glucagon, 0,3 mg/kg

· Hospitalisation en unité de soins intensifs,   

· Isoprotérénol (isoprénaline) et dobutamine : les posologies élevées et le traitement prolongé qui sont généralement nécessaires imposent une surveillance étroite dans une unité spécialisée.

Groupe pharmacothérapeutique : Association d'un bêta-bloquant et d'un diurétique thiazidique

Code ATC : C07B B07

Les études cliniques ont montré que les effets antihypertenseurs de ces deux principes actifs sont additifs ; l'efficacité de la dose la plus faible, soit 2,5 mg/6,25 mg, dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques, notamment l'hypokaliémie(hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées (bisoprolol), sont dose-dépendants.

L'association des deux substances actives au quart ou la moitié des doses utilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur β1-adrénergique puissant très sélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et qui n'a pas d'effet stabilisant de membrane significatif.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mécanisme de l'effet antihypertenseur du bisoprolol n'a pas été complètement élucidé. Il a cependant été observé que le médicament induit une réduction nette du taux de rénine plasmatique et une diminution de la fréquence cardiaque.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède une action antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition du transport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, ce qui empêche la réabsorption du Na+.

BISOPROLOL

Absorption

Le T_max varie de 1 à 4 heures.

La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet de premier passage hépatique, et l'absorption n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 mg et 40 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 % et le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).

Métabolisme

Le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolites formés sont inactifs.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes ; la moitié de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d'environ 15 l/h.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets et elle est comprise entre 60 % et 80 %. Le T_max varie de 1,5 à 5 heures (la moyenne est de 4 heures environ).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Elimination

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et il est excrété presque en totalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou cardiaque, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination est augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, chez lesquels on observe également une augmentation de la C_max.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Etant donné le risque d'hypotension et de vertiges, le traitement par bisoprolol/hydrochlorothiazide peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Le bisoprolol et l'hydrochlorothiazide ne se sont pas révélés nocifs chez l'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicité à long terme, pouvoir mutagène, génotoxicité ou carcinogénicité) Comme les autres bêta‑bloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées au cours des études chez l'animal a induit des effets toxiques chez la mère (diminution de la prise alimentaire et de la prise de poids) et chez l'embryon et/ou le foetus (fréquence accrue d'avortements tardifs, réduction du poids à la naissance, retard de développement jusqu'à la fin de l'allaitement). Cependant, il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène du bisoprolol ou de l'hydrochlorothiazide. Il n'a pas été observé d'augmentation de la toxicité lorsque les deux substances actives ont été administrées de façon concomitante.

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

Absence d'information dans l'AMM.

Plaquette thermoformée (aluminium/aluminium), contenant 90 comprimés pelliculés.